लगभग 280 ई.पू., उत्तर से खानाबदोश तिमलीह और हेरात के रूप में सेल्यूकाइड क्षेत्र में प्रवेश करने में सफल रहे। उन्हें एंटियोकस I, पुत्र और उत्तराधिकारी सेल्यूकस I द्वारा निष्कासित कर दिया गया था, जिन्होंने तबाह शहरों को भी बहाल किया था। उदाहरण के लिए, उन्होंने मार्व के गढ़ को फिर से बनाया और पीटती हुई धरती और ईंट (लगभग 20 मीटर ऊंची और लगभग 270 किमी। लंबी) की एक प्राचीर को खड़ा किया, जिसने मार्व नखलिस्तान को घेर लिया। लेकिन पश्चिम में युद्ध, विशेष रूप से मिस्र के साथ (280-72 और 260-53), रक्षा या साम्राज्य के समुद्र-सामने के विस्तार पर लड़े, पश्चिम के संसाधनों को बाधित किया और एंटिओक की मांग को और अधिक कर दिया और पूर्व के प्रांतों से अधिक सहायता। उदाहरण के लिए, 273 में, बैक्ट्रिया के क्षत्रप को मिस्र के खिलाफ युद्ध के लिए 20 हाथियों को भेजना पड़ा और इस तरह खानाबदोश भीड़ के खिलाफ अपने क्षत्रपों की रक्षा को कमजोर कर दिया। 246 में एंटिओकस II की मृत्यु के बाद, लाओडिस के बीच पश्चिम में एक राजवंशीय युद्ध छिड़ गया, एंटिओकस द्वितीय की तलाकशुदा पत्नी, और बर्नीस, उसकी विधवा, जिसे उसके भाई, मिस्र के टॉलेमी तृतीय ने समर्थन दिया था। अपने सामान्य डायोडोटस के नेतृत्व में बैक्ट्रिया में सेना ने सेल्यूकस की सभा को रोक दिया, जिसे अब खुद से विभाजित किया गया था; उन्होंने सोचा कि वे एंटिओच में अदालत की मदद के बिना कर सकते हैं। यह तर्क सही साबित हुआ। बैक्ट्रिया के ग्रीक राजा, जिनके धन ने समकालीन पर्यवेक्षकों को चकित किया, उन्होंने लगभग 130 वर्षों तक खानाबदोशों के खिलाफ अपने क्षेत्र का बचाव किया, और "विशेष रूप से भारत में सिकंदर की तुलना में अधिक लोगों को वश में किया"। जब एंड्रागोरस, पार्थिया (लगभग पश्चिमी खुरासान) का सेल्यूकाइड क्षत्रप भी विद्रोह कर दिया, और उसका प्रांत पारस के खानाबदोश जनजाति द्वारा उग आया गया था, अर्सोसेज़ के नेतृत्व में, बैक्ट्रिया के यूनानी राजाओं और सेल्यूसीड अदालत ने, अनस्पोक या सहमत सहयोग में, सफल रहे। Arsacids के विस्तार को अवरुद्ध करना। लगभग अस्सी वर्षों तक पार्थिया के अर्ससिड्स स्थानीय राजवंश रहे जो अपने पड़ोसियों के साथ युद्धों में लगातार उलझे हुए थे। एंटियोक की अदालत ने खोए हुए सुदूर पूर्व को फिर से हासिल करने की कोशिश की। बार-बार और पश्चिम में नए संघर्ष या वंशवादी संघर्षों ने सेलेयुड राजाओं को सफल प्राच्य अभियानों को तोड़ने और सीरिया वापस जाने के लिए मजबूर किया। एंटियोकस III अकेले बैक्टिरिया और सुदूर पूर्व (209-5) पर, अपने अधिकार को फिर से स्थापित करने में सफल रहा। उन्होंने "ग्रेट किंग" का खिताब जीता और पूर्वी बूटी ने उन्हें 200 ईसा पूर्व में मिस्र को हराने और फिलिस्तीन और फेनिशिया का अधिग्रहण करने की अनुमति दी। लेकिन जल्द ही वह रोम के साथ एक युद्ध में शामिल हो गया, इसे 189 में खो दिया, और पश्चिमी एशिया माइनर को आत्मसमर्पण करना पड़ा। पूर्व में उसने जो कुछ भी बरामद किया था वह जल्द ही फिर से खो गया था। फिर भी, पश्चिमी ईरान, इक्बाटाना से फारस की खाड़ी तक, वफादार बना रहा, हालांकि 223 में, और फिर 162 में, मीडिया में मैसेडोनियन जनरलों ने शाही शिक्षा पर पकड़ बनाई। हालाँकि, सीरिया में नए वंशवाद ने मीडिया को पहुँचाया, 148 ई.पू. के कुछ समय बाद, और बेबीलोनिया, 141 ई.पू. में पार्थियनों को दिया गया।
